58歲以后，上海崇明人秦蓉習慣了以數(shù)日子的角度眺望死亡，她曾被宣判“時日無多”。而現(xiàn)在，她有力氣在入秋的街頭獨自散步，再算著時間趕回家為家人烹制晚餐。只有偶爾長時間說話后被“掏空”的疲乏感在提醒她：自己曾因為身患晚期淋巴瘤，在密不透風的絕望中日漸垮塌，又重塑成型。
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2020年9月15日是第17個“世界淋巴瘤宣傳日”（World?Lymphoma?Awareness?Day），據(jù)不完全統(tǒng)計，中國淋巴瘤發(fā)病率約為6.68/10萬，每年約有10萬名新發(fā)患者[1]。播音員羅京、演員高倉健、《滾蛋吧！腫瘤君》電影原型熊頓，都因淋巴瘤離世。但像秦蓉這樣的復發(fā)難治性淋巴瘤患者，正在迎來一項全新的療法。
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在短短三個月內(nèi)，利用自己的免疫細胞，殺死全部的癌細胞，聽起來有些不可思議，但這已經(jīng)在秦蓉的身上發(fā)生。
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這種名為“CAR-T”的細胞療法，正在成為臨床上的現(xiàn)實。全球范圍內(nèi)，接受過相關臨床試驗的淋巴瘤或白血病患者，很多人的生命時長都超過了預期，甚至有相當一部分實現(xiàn)了“臨床治愈”（一般指治療后癥狀消失，經(jīng)過相關檢查如抽血、體格、影像學等沒有發(fā)現(xiàn)異常。惡性腫瘤的治療臨床治愈標準是5年內(nèi)沒有復發(fā)）。像秦蓉這樣，很多曾經(jīng)深陷絕望境地的血液腫瘤患者的命運正在發(fā)生改變。
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無藥可治的無奈?
秦蓉是在無意中發(fā)現(xiàn)身體異常的。2017年9月，她發(fā)現(xiàn)自己脖子的一側長出了一個小腫塊，“小饅頭”一般大小。她沒太在意，走進家門口的醫(yī)院，拍片后卻被要求住院檢查，一周之后，醫(yī)生給了她一個意想不到的答復：“可能是血液腫瘤，還是去瑞金醫(yī)院再看看吧?！?/p>
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瑞金醫(yī)院血液科，是國內(nèi)疑難危重血液病診療響當當?shù)摹敖鹱终信啤?，秦蓉懵了。一系列檢查后，醫(yī)生很快安排她住院，隨后，她被確診為彌漫大B細胞淋巴瘤，晚期。
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淋巴瘤是一種起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，由于腫瘤細胞可隨血液播散，淋巴瘤可發(fā)生于身體任何部位?；熓橇馨土鲋委煴仨毥?jīng)歷的過程。不到一年時間里，秦蓉的病情多次復發(fā)。腫瘤就像一顆發(fā)了芽的種子，在她的身體里瘋狂蔓延，從脖子轉(zhuǎn)移到了縱隔，越長越快，復發(fā)的間隔也越來越短。
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化療的前8個療程，秦蓉未顯病態(tài)，還能獨自一人從崇明到上海市中心的瑞金醫(yī)院辦理預約和住院。脖子上鼓起的“包”一度變小，但沒過多久，潛伏的“定時炸彈”還是出現(xiàn)了，她終究沒能躲過復發(fā)。發(fā)現(xiàn)淋巴瘤轉(zhuǎn)移后，秦蓉又接受了4次化療，身體越來越疲乏，一次化療結束回家途中，她直接暈倒在了超市的洗手間。
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前后一年左右總共12次的化療，秦蓉的淋巴瘤依舊沒被控制住?！懊看胃鼡Q治療方案，她都非常期待，等治療方案換到三線、四線（指晚期腫瘤治療方案的選擇和應用順序，一線為常用首選）的時候，你能感覺到她的眼神越來越黯淡。” 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院血液內(nèi)科常務副主任趙維蒞回憶，到后來秦蓉幾乎形成了下意識：治療后每隔一段時間，就開始不停地摸脖子，生怕腫塊再次出現(xiàn)，“我們鼓勵她，告訴她要有信心，但你明顯能感覺她既緊張又絕望。”
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趙維蒞主任正在巡視病房
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淋巴瘤可分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩大類，后者更為多見，根據(jù)全球腫瘤流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)（GLOBOCAN），2018年中國非霍奇金淋巴瘤新發(fā)病例超過8.8萬例[2]。
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?秦蓉罹患的是非霍奇金淋巴瘤中較為常見的彌漫大B細胞淋巴瘤。根據(jù)國外文獻報道，這類患者中40%-50%經(jīng)過一線治療后被評估為難治或復發(fā)[3][4]。這亦是淋巴瘤領域醫(yī)生們的無奈：這部分患者接受了多線治療后依然無效，中位生存時間只有半年左右，幾乎被宣判“死刑”。在中國，這些患者仍然面臨著無藥可用的窘境。
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已經(jīng)退休的秦蓉打理花草享受閑暇時光
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“趙主任，你一定要想辦法救救我。”經(jīng)歷了紡織廠下崗后再就業(yè)的秦蓉，退休才不到一年就得病，她還想多享受幾年閑暇時光。
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趙維蒞和團隊將希望的目光投向了CAR-T療法。它的全稱是嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是目前國內(nèi)外非常熱門的一種治療方式，也被認為是腫瘤治療的新的發(fā)展方向。
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秦蓉聽不懂什么深奧的醫(yī)學名詞，只記得醫(yī)生形象的比喻：和以往所有“殺敵一千、自損八百”的癌癥治療手段不同，CAR-T是利用自身活的免疫細胞，“教會”它們?nèi)プR別有害的腫瘤細胞，并“武裝”它們?nèi)ゾ珳蚀驌裟[瘤細胞，因此也被稱為“活的藥品”。
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趙維蒞回憶，2015年12月，美國凱特制藥的團隊來到中國，希望尋找一家有影響力的醫(yī)院，將這種在美國即將獲批上市的療法引入中國，讓更多淋巴瘤患者獲益。趙維蒞代表瑞金醫(yī)院血液學科向他們作了介紹，并表達了目前中國復發(fā)難治淋巴瘤患者無藥可治的困境。這最終促成了后來CAR-T產(chǎn)品的引進和臨床試驗的開展。
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“活”的藥品，一次殺死癌細胞?
2018年10月，秦蓉通過“篩選”，符合入組條件，正式參與到趙維蒞主導的一項獲得國家藥監(jiān)局頒發(fā)批件的注冊臨床試驗（IND）中，這也是國內(nèi)CAR-T首個入組患者的IND臨床試驗。CAR-T之旅開始了。
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盡管CAR-T是一次性療法，但制備流程復雜。第一步是從患者身體采集T細胞，然后對T細胞進行改造。制備CAR-T細胞是至為關鍵的一步：給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞、同時激活T細胞自身的嵌合抗原受體，然后體外培養(yǎng)、擴增這些T細胞，一般一個患者需要上億個CAR-T細胞。最后一步便是把CAR-T細胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，并配合密切監(jiān)控。
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高質(zhì)量的細胞制備工藝和生產(chǎn)尤為重要，關乎患者安全，它的臨床安全性、有效性和可重復性，很大程度上取決于在制備過程中能否將細胞活性控制在一定的范圍內(nèi)。難上加難的是，制備用的起始物料是來自患者自身的T細胞，受患者體能、免疫功能和疾病狀態(tài)等因素影響，治療效果會因人而異。這就要求細胞制備不但要遵循所有制藥的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》管理，還要有過硬的工藝流程和質(zhì)控標準。
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主治醫(yī)師在治療前交代了可能的不良反應，秦蓉有些擔心，她不知道看似和鹽水一樣的液體會給自己帶來什么。
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被譽為“CAR-T之父”的美國賓夕法尼亞大學教授卡爾·朱恩（Carl June）將改造后的T細胞稱為“連環(huán)殺手”——僅僅一個改造后的T細胞就可以殺死10萬個腫瘤細胞，但這也是引發(fā)副作用的源頭。
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因為需要對患者自身T細胞進行重新“編輯”及“回輸”，在這一過程中，免疫系統(tǒng)常被過度激活而攻擊機體，可能引發(fā)十分兇險的“細胞因子風暴”，臨床表現(xiàn)包括高燒、缺氧、心力衰竭等，有的會出現(xiàn)生命危險。另一大副作用是神經(jīng)毒性，患者會出現(xiàn)焦慮、失語癥、頭暈、失眠、震顫等體征。更大的難度就在于，這樣的免疫反應在每個人身上千差萬別，毫無規(guī)律可循。
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輸入細胞后的第二天上午，秦蓉就發(fā)起了39度的高燒。趙維蒞解釋，即便是在精準設計的臨床試驗之下，毒副作用也總會發(fā)生。
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因為神經(jīng)毒性，不少接受了CAR-T治療的患者會出現(xiàn)書寫障礙。因此，團隊每天都會讓受試者在白紙上寫字、畫五邊形，作為間接評估副作用程度的工具。
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“我要去打仗了”、“我今天畫的不太好了”……細胞回輸后的最初幾天，秦蓉的字和所畫圖形越來越潦草。發(fā)燒虛弱到幾乎快要撐不住的一天，她用盡全身力氣在白紙上寫下“我有點累”——字小了很多，淡淡的筆跡，幾乎很難辨認。
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秦蓉在細胞回輸后的治療階段寫的字和畫的圖形
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為了讓患者平穩(wěn)度過危險期，臨床試驗剛開展的那段時間，趙維蒞和團隊的醫(yī)護人員幾乎不分晝夜，嚴密監(jiān)測每個患者的生命體征，連周末也堅持去病房查房。
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一天，病房值班醫(yī)生將秦蓉寫的話發(fā)到微信工作群，上面寫著“我感謝為我排優(yōu)（憂）解難的醫(yī)生”、“我要謝謝一路關心的醫(yī)（生）護士”。字體歪歪扭扭，但看完之后，趙維蒞心頭一暖。
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秦蓉通過寫字向醫(yī)生表達感謝
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接受CAR-T治療前，秦蓉因為長期化療，身體虛弱。趙維蒞格外關注秦蓉的身心狀況，每天都去病房探望她，給予鼓勵，“治療是一個未知的過程，但我們對每個患者從來都沒放棄，秦蓉也沒放棄，她對我們的信任，這種攜手并肩作戰(zhàn)的關系非常難能可貴?！?/p>
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秦蓉一直將瑞金醫(yī)院血液科的醫(yī)護人員視為救命恩人。對于難治復發(fā)性淋巴瘤患者的病情進展，她早有耳聞，“聽其他病友說，兩三個月人可能就沒了，（我）一下子就消沉了。”秦蓉家境一般，一年來化療已經(jīng)花費不少，“萬一CAR-T沒做成功，家里怎么辦？女兒怎么辦？”
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秦蓉說，除了醫(yī)療工作外，醫(yī)護人員每天還要做很多解釋工作，安撫情緒，讓她重新振作。“一次次的復發(fā)，這么曲折的經(jīng)歷都挺過來了，現(xiàn)在有什么理由放棄呢？好好吃飯，聽醫(yī)生的話就對了?！?/p>
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幸運的是，隨著臨床應用經(jīng)驗的積累，許多具備資質(zhì)的醫(yī)院及有經(jīng)驗的專家在臨床上已經(jīng)有了很好的副作用控制和干預手段，包括使用激素和IL-6受體拮抗劑托珠單抗，使患者在治療獲益的同時，減少副作用的傷害。
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度過了最危險的階段，秦蓉的病情慢慢得到了控制。五邊形越來越工整，“扭曲”的字體逐漸恢復到正常。她仍然不忘通過文字表達對醫(yī)護人員的感恩，“我要謝謝血液科的專家團隊”。
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首個接受CAR-T治療的白血病女孩，今年15歲了?
秦蓉并不知道，CAR-T治療曾經(jīng)歷過一個涅槃重生的過程。早在80年代，就有科學家研究出第一代CAR，但因為當時難如人意的效果和難以控制的副作用，始終未能發(fā)展起來。直至2012年美國小女孩艾米麗·懷特海德（Emily Whitehead）接受第二代CAR-T的治療，并奇跡般實現(xiàn)臨床治愈。在此之前，包括藥企、醫(yī)生、患者在內(nèi)，沒人敢把“治愈癌癥”作為目標說出口。
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2010年，5歲的艾米麗被診斷為急性淋巴細胞白血病，多輪高強度的化療后，疾病沒有得到緩解，她的雙腿發(fā)生了壞死性筋膜炎，面臨截肢的可能。兩年后，在生命垂危之際，她成為全球第一位接受CAR-T治療的兒童。最開始沒人抱什么期望，臨床試驗的結果卻出乎意料。盡管出現(xiàn)了嚴重的副作用，但原本已無藥可治的她奇跡般地恢復了，至今已無病生存8年。
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艾米麗的案例讓這種細胞療法迎來了第二春。2017年8月，諾華制藥的CAR-T藥品Kymirah搶先一步，率先在美國獲批上市。美國凱特制藥的Yescarta緊隨其后，于同年10月獲批。全球第三款CAR-T藥品、美國凱特制藥的Tecartus也于2020年7月在美國獲批上市。三款藥品分別用于治療急性淋巴細胞白血?。ˋLL）、大B細胞淋巴瘤（LBCL）以及套細胞淋巴瘤(MCL)。
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和其他新藥領域的競爭格局不同，在CAR-T療法的研發(fā)上，中國比肩美國并列第一梯隊。在中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站上，CAR-T相關的臨床研究多達100余項，這對監(jiān)管者是難度不小的考驗。CAR-T至今仍屬一種個人定制的活細胞藥品，制備周期相對較長，且過程非常復雜，風險性高，技術操作難度大。
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此前，細胞免疫治療的監(jiān)管并不明朗。不過，相關部門也在積極探索細胞治療領域的中國監(jiān)管政策，最近幾年陸續(xù)推出了一些新法規(guī)和指南，并且為細胞治療制備工藝及GMP要求確定了框架。
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與此同時，監(jiān)管部門對細胞治療行業(yè)積極推動和扶持。2020年2月，復星凱特從美國凱特技術轉(zhuǎn)移落地的Yescarta CAR-T細胞治療產(chǎn)品阿基侖賽注射液向國家藥監(jiān)局提交了新藥上市申請。這是國內(nèi)首個獲得上市申請受理的CAR-T產(chǎn)品，此后被國家藥審中心納入優(yōu)先審評程序。4個多月后，藥明巨諾的瑞基侖賽注射液也提交了上市申請。
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重生的希望?
在瑞金醫(yī)院住院期間，秦蓉結識了一群特殊的義工朋友。十幾位團友都曾是淋巴瘤患者，已結束治療1-3年不等?；貧w生活后的他們，自發(fā)組成了瑞金醫(yī)院血液學科義工團隊，定期回到瑞金醫(yī)院當志愿者，用自己的抗癌經(jīng)歷幫助病友們疏導情緒、樹立信心，也給了秦蓉很大的心理安慰。
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瑞金醫(yī)院為這群義工定制了專門的徽章，金光閃閃的“CR”象征著“完全緩解”（complete remission，腫瘤代謝和影像呈陰性，即可見的腫瘤病變完全消失）。
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在無菌病房里住了近50天后，2018年農(nóng)歷大年三十，秦蓉終于可以出院回家過年了?；丶倚菡暮荛L一段時間里，被“掏空”的疲乏感始終在提醒秦蓉：自己曾因為晚期淋巴瘤而在死神面前束手無策，艱難贏得了最后一搏。到了春暖花開的2019年3月的某一天，睡醒之后，她忽然感覺自己開始“有力氣”了。
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現(xiàn)在，秦蓉保持著3個月復查一次的頻率。今年6月，在瑞金醫(yī)院進行CAR-T治療后的第18個月，秦蓉的評估結果仍為完全緩解，這意味著她離完全新生邁出了堅實的一步。
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目前身體精神狀態(tài)都很不錯的秦蓉
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但趙維蒞知道，這樣的成功容不得半點懈怠。CAR-T并非萬能神藥，目前全球臨床試驗中的患者，絕大多數(shù)為淋巴瘤、白血病等血液腫瘤患者，而在肝癌、肺癌、胰腺癌等實體瘤上的應用，CAR-T療法尚有待突破。
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但至少，CAR-T為無藥可治的復發(fā)難治性淋巴瘤患者帶來了生的希望。在國外的一項注冊臨床試驗中，101例接受了Yescarta治療的難治性大B細胞淋巴瘤患者，3年臨床數(shù)據(jù)顯示最佳總緩解率達到83%，完全緩解率達到了58%，中位隨訪時間39.1月，總生存率為47%[5]。也就是說，幾乎一半的患者又活過了3年。
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秦蓉不想考慮這么多。對于自己和趙醫(yī)生團隊一起從死神手中奪回來的生命與時光，她很滿意。“重獲新生，享受生活?！彼f。
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[1]陳萬青，張思維，鄭榮壽，等. 中國2009年惡性腫瘤發(fā)病和死亡資料分析 [M] // 趙平. 2012中國腫瘤臨床年鑒. 北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社, 2012: 351-364.
[2]? China Globocan 2018
[3]? Coiffier B, Sarkozy C. 2016;2016(1):366-378.
[4] ?Sehn LH, Gascoyne RD.Blood.2015;125(1):22-32.
[5] ?Locke FL, et al. Lancet Oncol 2019; 20(1):31-42.
（專題）
